文献：Berberine-loaded Janus gold mesoporous silica nanocarriers for chemo/radio/photothermal therapy of liver cancer and radiation-induced injury inhibition

文献链接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.2147/IJN.S206044#d1e265

作者：Xiao-Dong Li, Zheng Wang, Xin-Rui Wang, Dan Shao, Xi Zhang, Li Li

相关产品：FA-PEG-NH2 叶酸-聚乙二醇-氨基

原文摘要：

Background:

The combination of chemotherapy with radiotherapy serves as a common therapeutic strategy in clinics. However, it is unsatisfactory due to its poor therapeutic efficiency and severe side-effects originating from chemotherapy-exerted systemic toxicity as well as radiation-induced injury.

Purpose:

Hence, Berberine (Ber), an isoquinolin alkaloid with low toxicity and protective effects against radiotherapy, was used as a novel chemotherapeutic agent for chemo-radiotherapy of liver cancer.

Patients and methods:

We preloaded Ber into folic acid targeting Janus gold mesoporous silica nanocarriers (FA-JGMSNs) for overcoming the poor bioavailability of Ber. Furthermore, FA-JGMSNs were not only employed as radiosensitizers for expanding radiotherapeutic effect, but also used as photothermal agents for supplementing chemo-radiotherapeutic effect by local photothermal therapy.

Results:

In vitro and in vivo experiemtal results demonstrated the highly efficient anti-tumor effect, good biosafety as well as the effective protection of normal tissue of this nanoplatform.

Conclusion:

Based on its superb performance, we believe our work provided a feasible strategy for triple-therapies of liver cancer.

一、研究背景与意义

1.1 小檗碱的应用价值及递送局限

小檗碱存在于黄连、黄柏等药用植物中，在多种生物医学研究中受到关注。然而，游离小檗碱在实际应用过程中仍面临一些与药物递送相关的问题。

主要包括：

· 水相环境中的分散和溶解性能受到限制；

· 生物利用度及有效暴露可能不足；

· 缺少针对特定细胞或组织的主动识别能力；

· 单纯增加给药量并不能保证目标部位有效药物浓度同步提高；

· 非靶向分布可能降低有效利用率。

因此，如何利用新型载体改善小檗碱的负载、稳定性、释放以及目标细胞递送，成为值得研究的问题。

1.2 纳米载体为小檗碱递送提供新途径

纳米递送体系能够通过材料结构和表面化学性质的调节，为小分子药物提供载体，并进一步整合靶向配体、亲水聚合物及成像单元等功能模块。

与游离小檗碱相比，合理设计的纳米载体具有以下潜在优势：

· 改善小檗碱的分散状态；

· 提高药物在递送过程中的稳定性；

· 实现药物负载与释放行为调控；

· 提供表面功能化空间；

· 引入主动靶向识别功能；

· 为后续成像、示踪及联合Treatment 提供结构基础。

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二、多功能纳米体系总体设计

2.1 体系组成

本研究拟构建的多功能纳米体系可以概括为：

双面纳米载体 + FA–PEG–NH₂表面功能化 + BBR负载 → 靶向多功能纳米递送体系

各组成部分及主要设计目的如下表所示。

2.2 双面纳米载体的设计优势

传统均一纳米颗粒通常将多种功能分子同时修饰于同一表面。当药物、PEG、靶向配体以及其他功能组分集中分布时，不同组分之间可能出现空间位阻或者功能干扰。

双面纳米载体则具有明显的空间不对称性，可以尝试将不同功能分配到不同区域。

例如：

· 功能面A： 主要承担FA–PEG相关靶向与界面调节功能；

· 功能面B： 主要承担BBR负载、释放或其他功能；

· 界面区域： 通过材料设计维持颗粒整体稳定性。

这种设计有望实现“空间分区—功能分离—协同作用”。

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三、FA–PEG–NH₂表面功能化策略

3.1 FA的靶向识别作用

叶酸（Folic Acid，FA）是一种常见的小分子靶向配体。通过将FA引入纳米载体表面，可赋予体系与叶酸受体相关的识别能力。

其基本过程可以表示为：

FA修饰纳米颗粒 → 识别细胞膜叶酸受体 → 受体相关结合 → 促进细胞摄取 → 载荷进入细胞

需要强调的是，FA成功偶联并不等同于已经证明具有靶向作用。

靶向效果应进一步通过以下实验进行验证：

· FA修饰组与非FA修饰组比较；

· 叶酸受体表达水平不同的细胞模型比较；

· 游离FA竞争抑制实验；

· 纳米颗粒细胞摄取定量；

· 细胞内定位观察。

3.2 PEG的间隔与界面调节作用

如果FA直接靠近纳米材料表面，可能因为空间位阻而影响其与受体的结合。

因此，引入PEG链段具有两方面意义：

· 间隔作用： 将FA从材料表面向外延伸，提高靶向基团的空间可及性；

· 界面调节： PEG具有较好的亲水性，可改善纳米颗粒在水相及部分生物介质中的分散状态。

因此，PEG并不是简单的“连接链”，而是影响整个纳米体系界面性质的重要组成部分。

3.3 NH₂功能基团的作用

FA–PEG–NH₂中的末端氨基为进一步表面偶联提供化学反应位点。

功能化过程应达到：

· 保持FA靶向基团的结构完整；

· 保证PEG链段具有适当空间自由度；

· 实现稳定的载体表面连接；

· 避免过度修饰改变纳米载体基本性质；

· 保持后续BBR负载与释放能力。

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四、小檗碱的负载与释放

4.1 BBR负载策略

根据双面纳米载体的材料组成和表面性质，小檗碱可以通过适宜的分子间作用实现负载。

可能涉及的作用包括：

· 静电相互作用；

· 疏水相互作用；

· 孔道或表面吸附；

· π–π相互作用；

· 其他非共价分子间作用。

具体负载机制应结合载体的实际材料组成进行验证，而不能仅根据载药结果推断。

4.2 载药性能评价

构建完成后，应重点评价以下指标：

4.3 载药量并非越高越好

在体系优化过程中，不能单纯以“较大载药量”为目标。

BBR负载过高可能导致：

· 纳米颗粒粒径增大；

· 分散稳定性下降；

· 药物发生表面聚集；

· 表面电荷发生明显改变；

· FA靶向基团被遮蔽；

· 释放行为失控。

因此，应综合考虑载药量、颗粒稳定性、靶向能力和药物释放性能。

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五、纳米体系的结构与性能表征

5.1 形貌与粒径表征

首先需要确认所构建体系是否保持预期的双面纳米结构。

可重点评价：

· 纳米颗粒整体形貌；

· 双面结构特征；

· 颗粒尺寸及分布；

· 表面形态；

· 分散状态；

· 功能化前后的结构变化。

通过多种表征手段相互印证，可以避免仅凭单一测试结果判断体系构建成功。

5.2 表面功能化验证

FA–PEG–NH₂修饰完成后，需要证明相关功能分子确实存在于纳米载体表面。

建议从以下几个层面进行验证：

· 表面化学组成变化；

· 特征官能团变化；

· 表面电荷变化；

· FA相关特征信号；

· PEG相关特征信号；

· 功能化前后粒径变化。

较终应建立完整证据链：

载体 → PEG化 → FA功能化 → BBR负载 → 较终纳米体系。